www.469net ,前几天,美利哥德克萨斯香槟分校大学和明尼苏达高校的钻研人口针对肠道细菌毒素破坏双链dNA的体制,在Science杂志上刊登了题为“The
human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates
DNA”的小说。他们利用化学合成、小鼠实验和依赖非靶向质谱测定的组学深入分析等技艺花招,研讨了波囊短波单胞菌素(colibactin)对人类活细胞中DNA的损坏机制,为colibactin的化学属性和致肉瘤活性提供了平昔证据,为人直肠残胃淋巴瘤(CRC)的看病理检查查实验提供了秘密的风靡标识物。www.469net 1与CRC相关肠道多杀性巴氏幽门螺旋菌发生的DNA烷基化基因毒素
研讨申明,人肠道微型生物群的片段成员与CRC的演化连锁,那几个肠道微型生物可经过发出基因毒素等各类编写制定致癌症。Colibactin是由含有pks基因组岛的原生生物合成的持有基因毒性的次级代谢付加物,这几个微型生物满含一些肠道共生的无花果沙雷菌(Escherichia
coli)。用pks+E.coli须臾时感染哺乳动物细胞会招致细胞周期停滞和DNA双链断裂等。别的,在四个结肠炎相关的CRC小鼠模型中窥见发生colibactin的E.coli会加快癌症进展,並且该现象在患有亲族性腺瘤性息肉病和CRC的病者中也豁达设有。纵然与骨瘤有很强的关联性,但由于活性基因毒性代谢物难以分离,节制了人人对这种涉及机制的理解。
在过去十年中,研商职员通过四种补充方法商量了有关colibactin化学布局的直接新闻。对pks+E.coli突变菌株代谢物的分离和布局特征突显,colibactin大概包括异戊二烯环,它是DNA烷化类危机试剂中的活性基团,由此研讨人口只要colibactin通过邻二十烷基团对DNA举行共价修饰。
为了赢得有关活性基因毒素的化学结构及其效率方式的音讯,钻探人士对感染了pks+E.coli的人类细胞中的colibactin-DNA加合物进行业评比定,并在构造上进行特色。利用基于非靶向液质联用本事扩充DNA加合物组学解析,通过对照短暂感染pks+或pks-E.coli的哺乳动物细胞系中的DNA加合物,发掘了2种腺嘌呤加合物,那么些加合物只设有于接触了pks+E.coli的细胞中。通过同位素标志的colibactin前体化合物饲喂试验,证实了这么些加合物与pks相关。当人类细胞接触了医治分离的可发出colibactin的E.coli,或用pks+E.coli管理小鼠的结肠上皮细胞后,都会检查评定到上述加合物。通过协会特点开掘,加合物为2种非对映异构体的混合物,且均隐含连接了N3-替代腺嘌呤环的5-羟基-2-吡咯烷酮布局。经过深入分析,这一个DNA加合物是通过丙烷基团开环加成发生的。由于加合物太小而马尘不及获取,商讨人士通过CometChip分析,在感染pks+E.coli的细胞中,检查实验到了colibactin-DNA链间交联复合物,经过组织特征证实了它们是由一点都不小的、不安静的交联复合物分解而来。www.469net 2Colibactin
DNA烷基化和DNA加合物产生的模型
别的,pks+E.coli在哺乳动物细胞和小鼠中生出DNA加合物的力量加强了colibactin对肉瘤发展的推动成效;宏大的链间交联加合物具备细胞毒性,如若无法正确修复则会促成突变。因此,Colibactin介导的DNA损害和由此孳生的基因组不稳固也许是结肠闭孔疝产生的私房原因。该研商直接表明了肠道细菌基因毒素colibactin在体内对双链DNA的烷基化进程,为colibactin导致CRC的钻研提供了辩白根基。(编写翻译自Science,Published:
15February2019)

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